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近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)蔡剛團(tuán)隊(duì)與南京農(nóng)業(yè)大學(xué)王偉武團(tuán)隊(duì)合作，在DNA修復(fù)的關(guān)鍵蛋白ATR激酶研究方面獲得重大突破，在國際上首次在亞納米尺度上描繪出ATR激酶的三維結(jié)構(gòu)。通過獲知這種蛋白對(duì)DNA損傷的響應(yīng)機(jī)制，有望指導(dǎo)抗癌新藥開發(fā)。國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》12月1日發(fā)表了該成果。
據(jù)了解，人體細(xì)胞通過不斷分裂來修補(bǔ)和替換受損組織，每一次的分裂都需要重新“復(fù)印”一次細(xì)胞的“遺傳藍(lán)圖”。隨著DNA的復(fù)制，會(huì)不可避免地發(fā)生“錯(cuò)印”，這種損傷若是得不到修復(fù)，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的死亡或癌變。
一旦感受到DNA損傷的跡象，一種叫做ATR激酶的蛋白質(zhì)就會(huì)活化細(xì)胞固有修復(fù)系統(tǒng)。作為機(jī)體負(fù)責(zé)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的六大蛋白質(zhì)激酶之一，ATR激酶負(fù)責(zé)啟動(dòng)細(xì)胞對(duì)DNA損傷和復(fù)制壓力的修復(fù)。
ATR激酶是如何響應(yīng)DNA損傷的，又如何活化修復(fù)系統(tǒng)的？解析ATR激酶的活化機(jī)制，一直是現(xiàn)代生命科學(xué)領(lǐng)域的核心問題之一。
據(jù)論文通訊作者、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)蔡剛教授介紹，他的團(tuán)隊(duì)利用電子顯微鏡，在0.39納米的精度下構(gòu)建了酵母中Mec1—Ddc2復(fù)合物的原子模型。這種復(fù)合物與人體內(nèi)的ATR激酶和它的信號(hào)通路伴侶蛋白ATRIP，具有很高的結(jié)構(gòu)相似度。
蔡剛說，對(duì)Mec1—Ddc2復(fù)合物進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、圖像處理和三維重構(gòu)的方法，可以獲得近原子級(jí)別精度的三維結(jié)構(gòu)，有助于闡明人類ATR—ATRIP復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和分子機(jī)制。
據(jù)了解，ATR激酶被視為潛在的癌癥治療靶點(diǎn)。處于待激活狀態(tài)的ATR激酶，一旦檢測(cè)到DNA損傷跡象，會(huì)迅速被激活。高分辨率的結(jié)構(gòu)信息揭露了ATR激酶的調(diào)控位點(diǎn)，闡明其調(diào)控機(jī)制，有望指導(dǎo)新型癌癥治療藥物的開發(fā)。
蔡剛教授和他的團(tuán)隊(duì)目前正在對(duì)酵母Mec1—Ddc2復(fù)合物及人類ATR—ATRIP復(fù)合體的不同激活階段進(jìn)行成像，期望開發(fā)特定性更強(qiáng)和效率更高的ATR激酶抑制劑，以便探索優(yōu)化癌癥治療的可能性。
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