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——我首次獲得體內(nèi)重編程來源的T細胞
中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇研究組在免疫學(xué)刊物《自然免疫學(xué)》在線發(fā)表了T細胞再生研究領(lǐng)域的創(chuàng)新性成果，首次通過體內(nèi)重編程將B細胞直接轉(zhuǎn)化為有生理功能的T細胞。這種重編程來源的T細胞，在免疫缺陷鼠以及清髓后的野生型小鼠均能快速重建T免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生長期獲得性免疫記憶。該研究成果為重新認識血液譜系命運改變決定因子提供了新視角，也為尋找新來源T細胞用于細胞免疫治療提供了新的理論指導(dǎo)。
T細胞免疫療法成治愈腫瘤新手段
T細胞是什么？“T細胞猶如身體王國里的‘軍隊’，其作用一是抵抗‘外敵’入侵，二是對內(nèi)維護‘國家’穩(wěn)定。人的身體每天會產(chǎn)生癌細胞，但有了T細胞緊盯并清除之，健康人不會得腫瘤�！蓖踅鹩掠昧松鷦拥谋扔鹘榻B了T細胞。他說，假如有一天，癌細胞偽裝起來，或者T細胞“軍隊”作戰(zhàn)能力下降，癌細胞就迅速集結(jié)起來長成腫瘤了。
全球科學(xué)家都在想辦法逮住這個可惡的家伙。T細胞免疫抗腫瘤療法成為全球基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究的熱點�！伴L腫瘤屬于身體發(fā)動的內(nèi)亂，此療法就是鎮(zhèn)壓‘內(nèi)亂’。” 王金勇說，這是一種利用T細胞的細胞毒性作用（CTL）殺滅腫瘤的治療方法。就像為T細胞“軍隊”裝上衛(wèi)星定位導(dǎo)航系統(tǒng)，助其精準找到敵人，從而消滅腫瘤細胞。
該療法正成為治愈腫瘤的新手段，可治愈黑色素瘤、B細胞白血病等棘手疾病。然而，此療法目前只能用病人自身的免疫細胞來改造獲得，這對嬰幼兒、艾滋病等T免疫缺陷患者不適合，且治療成本昂貴。而且，這類患者移植后不易形成免疫記憶，腫瘤復(fù)發(fā)率達60%。因此，開發(fā)新技術(shù)來獲取患者自體細胞來源的再生功能性T細胞成為解決上述問題的可能替代方案。
找到“魔法”，把B細胞變?yōu)門細胞
目前，全世界T細胞抗腫瘤療法均取自患者自身外周血T細胞進行體外基因工程編輯擴增而成，核心專利技術(shù)主要掌握在美國等西方國家手里。
造血干細胞是包括T細胞在內(nèi)所有血液及免疫細胞的種子細胞，體外誘導(dǎo)造血干細胞分化再生T細胞技術(shù)也面臨技術(shù)瓶頸: 體外無法成功模擬出T細胞發(fā)育的胸腺微環(huán)境。這使得產(chǎn)生的T細胞難以發(fā)揮正常、有效的生理功能。2012年，王金勇從美國回來，加入中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院。他大膽提出設(shè)想，繞開此技術(shù)瓶頸，建立一種體內(nèi)大規(guī)模功能篩選獲得再生T細胞的技術(shù)平臺。
實驗過程十分曲折。他面臨的第一個挑戰(zhàn)是，該從何入手呢？“造血干細胞有能力產(chǎn)生所有的血液免疫細胞，為何它的后代T細胞卻失去這種能力？說明造血干細胞必藏有神奇‘鑰匙’。如果把此‘鑰匙’放到T細胞中，也能改變細胞命運。”他聯(lián)合了吉林大學(xué)、北京大學(xué)、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、海軍軍醫(yī)大學(xué)、福建師范大學(xué)等科研團隊合力公關(guān)。他們從造血干細胞中篩選出15個候選轉(zhuǎn)錄因子，逐步篩選，15、14、13……終于找到一個安全、高效轉(zhuǎn)錄因子Hoxb5，該因子猶如一把鑰匙打開了命運改變之門，在體內(nèi)將B細胞重編程為T細胞。
2016年，該技術(shù)取得重大突破。這種重編程過程在體內(nèi)經(jīng)歷兩周后，胸腺就開始輸出有功能的T淋巴祖細胞，之后進一步發(fā)育成熟為有功能的T細胞。每個T細胞都帶有B細胞來源的免疫球蛋白重鏈VDJ重排遺傳標記，并且在3—4周達到頂峰，可以重建胸腺50%—80%的免疫輸出功能。實驗人員對實驗小鼠進行長達兩年跟蹤觀察，未發(fā)現(xiàn)致瘤性安全風(fēng)險。王金勇表示，再生的T細胞形成了作戰(zhàn)記憶能力，不僅打敗敵人，還存儲有敵人信息，以后可自行激發(fā)作戰(zhàn)系統(tǒng)。此方法理論上簡單、高效、經(jīng)濟，能夠產(chǎn)生大量原始態(tài)細胞，產(chǎn)生長期獲得性免疫記憶，為T細胞抗腫瘤療法、艾滋病等T免疫缺陷相關(guān)疾病個性化療法提供了新思路，具有重大的臨床轉(zhuǎn)化意義。
他說：“這項技術(shù)完全屬于我國原創(chuàng)�，F(xiàn)在想想，真是冒險�；ㄙM了大量經(jīng)費，進程緩慢，中途都有學(xué)生退出。但科學(xué)需要大膽創(chuàng)新，引領(lǐng)未來，希望將來可以造福百姓�！蹦壳�，他們正在與廣州醫(yī)科大學(xué)、中山大學(xué)、吉林大學(xué)等單位進行合作，利用胸腺人源化鼠動物模型以及非人靈長類大動物模型開展T細胞體內(nèi)再生及抗腫瘤、抗艾滋病病毒感染研究，如果進展順利，預(yù)計3年后可申請進行病人臨床前試驗。
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